В то время как Грю, бывший суперзлодей, ведёт тихую семейную жизнь и пытается честным трудом зарабатывать в сфере бизнеса джемов и желе, в мире происходит загадочное событие: кто-то при помощи огромного магнита выкрадывает в Арктике секретную лабораторию с русскоязычным персоналом. В лаборатории проходили эксперименты с PХ-41 — химическим веществом, которое может превратить любое существо в беспощадную, непобедимую машину для убийства.
Антизлодейская Лига (АЗЛ) из-за провалов в расследовании дела просит помощи у Грю, но тот поначалу отказывается. Однако он видит, что желейный бизнес не даёт дохода, а скучающий по старым временам доктор Нефарио увольняется, сообщая, что ему предложили работу получше. Поразмыслив, Грю всё-таки соглашается сотрудничать с АЗЛ. Зная о его репутации злодея, все агенты отказываются работать с ним. Единственный человек, вызвавшийся в напарники Грю, — это Люси Уайлд, которую вдохновляли злодейские планы Грю (в частности, похищение Луны). Тем временем при странных обстоятельствах начинают пропадать миньоны.
Поначалу Грю относится к своей напарнице холодно, но позже начинает испытывать к ней тёплые чувства. Сканирование обнаруживает следы РХ-41 в торговом центре «Paradise», где Грю и Люси под предлогом открытия ресторана начинают расследование. Подозрения вызывает Эдуардо Перец, владелец ресторана «Сальса и Сальса»: в нём Грю узнаёт злодея Эль Мачо, по слухам погибшего в результате взрыва ракеты в жерле вулкана. У Эдуардо есть сын Антонио, который заглядывается на Марго. Грю крайне не нравится, что сын негодяя встречается с его приемной дочерью. В то же время он знакомит девочек с Люси, и она сразу завоёвывает их симпатию.
Грю и Люси устраивают ночью обыск в ресторане Переца, но в сейфе находят лишь рецепт соуса сальсы. Им удаётся сбежать от Эдуардо и его курицы Курито. На следующий день Грю ищет след сыворотки в салоне париков Флойда Лысыйсана и находит искомое. Агенты сообщают о результатах в АЗЛ.
Чуть позже Грю приходится пойти на свидание вслепую в ресторан с блондинкой Шеннон. За столом она замечает, что на Грю надет парик, и пытается его снять, но случайно оказавшаяся рядом Люси спасает его от разоблачения, вколов Шеннон снотворное для лосей. После этого случая Грю и Люси становятся ближе друг другу.
АЗЛ арестовывает Лысыйсана и закрывает дело. В связи с этим Люси отправляют в Австралию, что сильно расстраивает Грю. Уже в самолёте у Люси неожиданно возникают галлюцинации — в каждом пассажире ей видится Грю. Тут она понимает, что не может без него жить, выпрыгивает из самолёта и улетает обратно.
Между тем Эдуардо устраивает у себя праздник сальсы. Грю решает проследить за ним и в результате пробирается на злодейскую базу Эдуардо. Это действительно оказался Эль Мачо, который когда-то давным-давно сымитировал свою гибель. На базе обнаруживаются пленённые миньоны, а вместе с ними и доктор Нефарио, сменивший работу. Эль Мачо демонстрирует Грю миньонов, заражённых РХ-41 и превратившихся в мутантов, и предлагает совместно завладеть миром при помощи армии этих злобных существ. Грю под разными предлогами отказывается и сбегает с базы. Забирая девочек, он узнаёт, что Антонио бросил Марго, и замораживает его. Позже на связь выходит доктор Нефарио, который сообщает, что Эль Мачо схватил Люси. Теперь Эль Мачо готовится захватить мир. Он решает отправить заражённых миньонов во все столицы мира и начать атаку.
Грю отправляется спасать Люси. Перекрасив двух своих миньонов в фиолетовый цвет и придав им вид инфицированных, он возвращается на базу Эль Мачо. Но у одного миньона стирается краска, и их раскрывают. Грю и миньоны тщетно пытаются сбежать от мутантов. Неожиданно на помощь приходят не заражённые миньоны, девочки и доктор Нефарио. Они начинают стрелять в заражённых противоядием, которое создал доктор Нефарио и смешал с запасами желе Грю. Эль Мачо показывает Грю ракету с привязанной к ней Люси и угрожает тем, что запустит её в кратер вулкана, нажав кнопку пульта. Один из миньонов выхватывает пульт управления из его рук.
В следующий момент Эль Мачо сам выпивает сыворотку и превращается в фиолетового монстра, однако Грю удаётся обезвредить его при помощи подарка Люси — помады-шокера. Грю бросается к Люси и пытается отвязать её от ракеты. Но тут курица Курито нажимает кнопку клювом и запускает ракету. За несколько секунд до падения в кратер Грю удаётся развязать Люси, и оба они летят в воду. На их счастье, мимо проплывает лодка с миньонами.
147 свиданий спустя Грю и Люси женятся. Мультфильм заканчивается их весёлой свадьбой.
После титров появляются миньоны Кевин, Стюарт и Боб, которые смешат зрителей, рекламируя при этом фильм «Миньоны».
